Onderzoekers zijn bezig met het herontwerpen van toekomstige mRNA-therapieën om potentieel schadelijke immuunreacties te voorkomen

mRNA – of ‘messenger ribonucleïnezuur’ – is het genetische materiaal dat cellen in het lichaam vertelt hoe ze een bepaald eiwit moeten maken. Onderzoekers van de Toxicologie-eenheid van de Medical Research Council (MRC) hebben ontdekt dat de cellulaire machinerie die mRNA’s ‘leest’ ‘wegglijdt’ wanneer het een herhaling tegenkomt van een chemische modificatie die gebruikelijk is bij mRNA-therapieën. Naast het doeleiwit leiden deze ontsporingen tot de productie van ‘off-target’-eiwitten, wat een onbedoelde immuunreactie teweegbrengt.

mRNA-vaccins zijn een gamechanger. Ze zijn gebruikt om de COVID-19-pandemie onder controle te houden en er zijn al voorstellen gedaan om in de toekomst verschillende soorten kanker, hart- en vaatziekten, ademhalings- en immuunziekten te behandelen.

Deze revolutionaire klasse van behandelingen werd gedeeltelijk mogelijk gemaakt door het werk van biochemicus Catalin Carrico en immunoloog Drew Weissman. Ze toonden aan dat door het toevoegen van chemische modificaties aan de basen – de bouwstenen van mRNA – synthetische mRNA’s een deel van de immuunafweer van ons lichaam kunnen omzeilen, waardoor de behandeling de cel kan binnendringen en de effecten ervan kan uitoefenen. Deze ontdekking leidde ertoe dat ze in 2023 de Nobelprijs voor de Fysiologie en Geneeskunde kregen.

De nieuwste ontwikkelingen, geleid door biochemicus professor Anne Willis en immunoloog dr. James Thavinthiran van de afdeling Toxicologie van het Medical Research Centre van de Universiteit van Cambridge, bouwen voort op eerdere ontwikkelingen om ervoor te zorgen dat veiligheidsproblemen die verband houden met toekomstige op mRNA gebaseerde therapieën worden voorkomen. Hun rapport wordt vandaag gepubliceerd in het tijdschrift natuur.

De onderzoekers identificeerden dat chemisch gemodificeerde basen genaamd N1-methylpseudouridine – die momenteel worden aangetroffen in mRNA-therapieën – verantwoordelijk zijn voor de ‘slippages’ langs de mRNA-sequentie.

In samenwerking met onderzoekers van de universiteiten van Kent, Oxford en Liverpool heeft het team van de MRC Toxicology Unit getest op bewijs van de productie van ‘off-target’-eiwitten bij mensen die het mRNA Pfizer Covid-19-vaccin kregen. Ze ontdekten dat er een onbedoelde immuunreactie optrad bij een derde van de 21 patiënten in het onderzoek die waren gevaccineerd – maar zonder enige nadelige gevolgen, in overeenstemming met de uitgebreide veiligheidsgegevens die beschikbaar zijn over COVID-19-vaccins.

Het team heeft vervolgens de mRNA-sequenties opnieuw ontworpen om deze ‘off-target’-effecten te voorkomen, door foutgevoelige genetische sequenties in het synthetische mRNA te corrigeren. Dit leverde het beoogde eiwit op. Deze ontwerpwijzigingen zouden gemakkelijk kunnen worden toegepast op toekomstige mRNA-vaccins om de gewenste effecten te bereiken en tegelijkertijd gevaarlijke en onbedoelde immuunreacties te voorkomen.

“Onderzoek heeft zonder enige twijfel aangetoond dat het mRNA-vaccin tegen COVID-19 veilig is”, zegt dr. James Thavinthiran van de Toxicology Unit van het Medical Research Centre, mede-hoofdauteur van het artikel. “Miljarden doses van de mRNA-vaccins van Moderna en Pfizer zijn veilig afgeleverd en hebben levens in de hele wereld gered”. het verslag.

Hij voegde eraan toe: “We moeten ervoor zorgen dat toekomstige mRNA-vaccins betrouwbaar zijn. Onze demonstratie van ‘slipresistent’ mRNA is een cruciale bijdrage aan de toekomstige veiligheid van dit geneesmiddelenplatform.”

De professor zei: “Deze nieuwe behandelingen houden zoveel belofte in voor de behandeling van een breed scala aan ziekten. Nu miljarden ponden naar de volgende oogst aan mRNA-therapieën stromen, is het essentieel dat deze behandelingen zo worden ontworpen dat ze vrij zijn van onbedoelde bijwerkingen.” Anne Willis, directeur van de Toxicologie-eenheid van het Medical Research Center en co-hoofdauteur van het rapport.

“We kunnen de foutgevoelige code uit het boodschapper-RNA in vaccins verwijderen, zodat het lichaam de eiwitten kan maken die we nodig hebben voor de immuunrespons, zonder per ongeluk ook andere eiwitten aan te maken”, zegt Thavinthiran, een arts die ook in het Addenbrooke’s Hospital werkt. over de veiligheid van toekomstige mRNA-medicijnen Verkeerd gerichte immuniteit heeft een groot potentieel schadelijk te zijn, dus off-target immuunreacties moeten altijd worden vermeden.

“Ons werk vertegenwoordigt zowel een zorg als een oplossing voor dit nieuwe type geneeskunde, en is het resultaat van kritische samenwerking tussen onderzoekers uit verschillende disciplines en achtergronden. Deze bevindingen kunnen snel worden geïmplementeerd om toekomstige veiligheidsproblemen te voorkomen en ervoor te zorgen dat er nieuwe ontstaan.” Willis toegevoegd. “MRNA-therapieën zijn net zo veilig en effectief als COVID-19-vaccins.”

Het gebruik van synthetisch mRNA voor therapeutische doeleinden is aantrekkelijk omdat het goedkoop te produceren is, en daarom kunnen aanzienlijke ongelijkheden op gezondheidsgebied over de hele wereld worden aangepakt door deze medicijnen toegankelijker te maken. Bovendien kan synthetisch mRNA snel worden veranderd – bijvoorbeeld om een ​​nieuw, variant COVID-19-vaccin te creëren.

In de COVID-19-vaccins van Moderna en Pfizer wordt synthetisch messenger-RNA gebruikt om het lichaam in staat te stellen het spike-eiwit uit het SARS-CoV-2-virus te maken. Het lichaam herkent virale eiwitten uit mRNA-vaccins als lichaamsvreemd en genereert beschermende immuniteit. Dit gaat zo door en als het lichaam later aan het virus wordt blootgesteld, kunnen de immuuncellen het virus neutraliseren voordat het een ernstige ziekte veroorzaakt.

Het decoderingsmechanisme van de cel wordt het ribosoom genoemd. Het “leest” de genetische code van zowel natuurlijke als synthetische mRNA’s om eiwitten te produceren. Het lokaliseren van de exacte locatie van het ribosoom op het mRNA is essentieel voor het maken van de juiste eiwitten, omdat het ribosoom de mRNA-sequentie met drie basen tegelijk “leest”. Deze drie basen bepalen welke aminozuren vervolgens aan de eiwitketen worden toegevoegd. Daarom zal zelfs een kleine verschuiving in het ribosoom langs het mRNA de code en het resulterende eiwit dramatisch vervormen.

Wanneer het ribosoom in mRNA een reeks van deze gemodificeerde basen tegenkomt, genaamd N1-methylpseudouridine, glijdt het ongeveer 10% van de tijd weg, waardoor het mRNA verkeerd leest en onbedoelde eiwitten produceert – genoeg om een ​​immuunreactie te veroorzaken. Verwijdering van deze N1-methylpseudouridine-sequenties uit mRNA’s voorkomt de productie van ‘off-target’-eiwitten.