Studie verkent combinatie drievoudige immunotherapie

Houston – onderzoekers in Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center Ontdek een roman Immunotherapie combinatie, gericht op checkpoints in zowel T-cellen als beenmergsuppressorcellen, die met succes de tumor-immuun-micro-omgeving (TIME) herprogrammeerden en de antitumorresponsen aanzienlijk verbeterden in preklinische modellen van Kanker van de alvleesklier.

In deze studie die vandaag is gepubliceerd in natuur kankerIn deze studie gebruikten onderzoekers uitgebreide immunofenotypering bij alvleesklierkanker bij muizen en mensen om mechanismen van immunotherapieresistentie systematisch te identificeren en mogelijke therapeutische doelen te onderzoeken. Ze ontdekten dat het neutraliseren van verschillende verschillende immunosuppressieve mechanismen door TIME de overlevingskansen aanzienlijk verbeterde in in vitro modellen, wat een mogelijke behandelingsoptie suggereert voor deze notoir fatale en niet-reagerende kanker.

“Deze drievoudige combinatietherapie leidde tot een ongekende behandelingsrespons in onze modellen”, zei de corresponderende auteur. Ronald DiPenio, MDDhr Biologie van kanker. De heersende opvatting was dat alvleesklierkanker niet wordt beïnvloed door immunotherapie, maar deze preklinische studie toont aan dat het vatbaar kan zijn voor de juiste combinatietherapie. Bovendien verhoogt de aanwezigheid van deze doelwitten in monsters van menselijke pancreaskanker de opwindende mogelijkheid dat dergelijke therapeutische combinaties ooit onze patiënten zouden kunnen helpen.”

Pancreaskanker is een van de belangrijkste doodsoorzaken door kanker in de Verenigde Staten, deels omdat 80% van de gevallen in een vergevorderd stadium wordt gediagnosticeerd. Alvleesklierkanker wordt ook als “niet-immunogeen” beschouwd, wat betekent dat het niet reageert op veelgebruikte anti-PD-1- en CTLA-4-antagonisten. Immuuncontrolepuntremmers. Dit was gedeeltelijk te wijten aan de immunosuppressieve omstandigheden in die tijd, maar de mechanismen die aan deze resistentie ten grondslag liggen, worden niet volledig begrepen.

De onderzoekers gebruikten hoogdimensionale immunofenotypering en single-cell RNA-sequencing om te bestuderen hoe tijd wordt beïnvloed door verschillende immunotherapieën. Ze identificeerden specifieke immuuncheckpoint-eiwitten, 41BB en LAG, die in hoge mate tot expressie werden gebracht in uitgeputte T-cellen.

Bij het testen van antilichamen gericht op deze checkpoints, merkten de onderzoekers op dat modellen die met anti-41BB en anti-LAG3 samen werden behandeld, een langzamere tumorprogressie hadden, hogere niveaus van antitumor-immuunmarkers en significant verbeterde overlevingspercentages in vergelijking met behandeling met antilichamen alleen of in combinatie. Jaloers. Checkpoint-remmers. Met name weerspiegelden deze preklinische onderzoeken de menselijke gegevens getrouw in hun gebrek aan werkzaamheid voor anti-PD1- of anti-CTLA-4-therapie.

De auteurs bevestigden ook dat deze twee therapeutische doelen aanwezig zijn in monsters van menselijke alvleesklierkanker, waarbij 81% en 93% van de geanalyseerde patiënten T-cellen met respectievelijk 41BB- en LAG3-expressie hebben.

Omdat deze combinatie van dubbele therapie bestaande tumoren niet volledig uitroeide, onderzochten de onderzoekers ook pogingen om TIME te herprogrammeren om de gevoeligheid van tumoren voor immunotherapie te vergroten. Bij baseline bevatte TIME een overvloed aan van myeloïde afgeleide onderdrukkende cellen (MDSC’s) die CXCR2 tot expressie brengen, een eiwit dat geassocieerd is met de rekrutering van immunosuppressieve cellen. CXCR2-remming alleen verminderde MDSC-migratie en voorkwam tumorgroei, maar het was geen remedie. Dit zette de onderzoekers ertoe aan een combinatie te overwegen gericht op 41BB, LAG3 en CXCR2.

Het was deze drievoudige combinatie die resulteerde in volledige tumorregressie en verbeterde algehele overleving in 90% van de preklinische modellen. In een meer rigoureus laboratoriummodel dat meerdere spontaan ontstane tumoren ontwikkelt met een hogere behandelingsresistentie, bereikte de combinatie volledige tumorregressie in> 20% van de gevallen.

“Dit zijn bemoedigende resultaten, vooral gezien het gebrek aan effectieve immunotherapie-opties bij pancreaskanker,” zei DiPenio. Door ons te richten op meerdere synergetische mechanismen die de immuunrespons belemmeren, kunnen we T-cellen een vechtkans geven om deze tumoren aan te vallen. Natuurlijk moeten we nog zien hoe deze combinatie zich vertaalt in een veilig en effectief regime in de kliniek, en we nodigen andere onderzoekers uit om voort te bouwen op deze bevindingen. We zijn optimistisch dat alvleesklierkanker, en hopelijk andere niet-immunogene kankers, uiteindelijk vatbaar zullen zijn voor gecombineerde immunotherapie.”

De auteurs wijzen erop dat deze immunotherapie-agentia momenteel klinische proeven ondergaan als monotherapieën, wat mogelijke kansen aangeeft om dit trio snel te vertalen in klinische studies.

Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health/National Cancer Institute (P01 CA117969, RO1CA240526, RO1CA236864, R01CA231349, R01CA220236, P50CA221707), de Elsa U. Pardee Foundation, het MD Anderson’s Advanced Scholar Program, het Eleanor Russo Research Fund en de Ralph Lovis Family Foundation, Charity, de Somerset Run Cultural and Charitable Club, de New Jersey Health Foundation, het Sheikh Ahmed bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer Research en MD Anderson. Moonshot alvleesklierkanker^®. Een volledige lijst van samenwerkende auteurs en hun onthullingen is te vinden in het volledige artikel hier.

– 30 –