Onderzoek heeft een hoger percentage zeldzame tandemherhalingen gevonden in het genoom van personen met schizofrenie

In onze cellen is de taal van DNA geschreven, wat ieder van ons uniek maakt. Tandemherhalingen in DNA treden op wanneer een patroon van een of meer nucleotiden – de fundamentele structurele eenheid van DNA gecodeerd in de basischemicaliën cytosine (C), adenine (A), guanine (G) en thymine (T) – vele malen wordt herhaald in tandem. Een voorbeeld zou kunnen zijn: CAG CAG CAG, waarbij het CAG-patroon drie keer wordt herhaald.

Met behulp van de nieuwste technieken op het gebied van sequentiebepaling van het hele genoom en machine learning-technieken, hebben het laboratorium van de School of Medicine van Gene Zatkiewicz, PhD, universitair hoofddocent genetica, en collega’s een van de eerste en grootste onderzoeken uitgevoerd naar tandemherhalingen bij schizofrenie, om opheldering te geven hun bijdrage aan de ontwikkeling van deze verwoestende ziekte.

Gepubliceerd in het tijdschrift Moleculaire psychiatrieHet onderzoek toonde aan dat individuen met schizofrenie een veel hoger percentage zeldzame tandemherhalingen in hun genoom hadden – 7% meer dan individuen zonder schizofrenie. Ze merkten op dat de tandemherhalingen niet willekeurig door het hele genoom waren gelokaliseerd. Ze komen voornamelijk voor in genen die essentieel zijn voor de hersenfunctie en staan ​​erom bekend belangrijk te zijn bij schizofrenie, volgens eerdere studies.

Wij geloven dat deze ontdekking de deuren opent voor toekomstige functionele studies over het exacte biologische mechanisme van dergelijke varianten. Het begrijpen van de biologische oorzaak van schizofrenie zal de toekomstige ontwikkeling van diagnostische tests, effectieve medicijnen en gepersonaliseerde therapieën mogelijk maken.”

Gene Szatkiewicz, MD, assistent-professor genetica, assistent-professor in de psychiatrie

Tandemherhaling heeft meestal geen negatieve gezondheidseffecten. Afhankelijk van de locatie van de tandemherhalingen in het genoom en hoe lang ze aanhouden, kunnen ze echter bijdragen aan ziekte. De ziekte van Huntington wordt bijvoorbeeld veroorzaakt door een tandemrecidief in htt Het gen is abnormaal vergroot. De ziekte begint zodra de cytosine-adenine-guanine (CAG)-sequentie meer dan 36 keer is herhaald in htt gen. Langere herhaalde expansie leidt tot abnormale eiwitproducten met een verlengd pad van glutamine dat giftig is voor hersencellen. Deze recidieven zijn overgeërfd en hebben de neiging om steeds langer te worden in opeenvolgende generaties naarmate de ernst van de ziekte toeneemt of de leeftijd waarop de ziekte begint afneemt.

In hun huidige studie doorzochten Szatkiewicz en haar team de volledige genomen van 2.100 individuen om tandemherhalingen te vinden die abnormaal lang leken en uniek of zeldzaam waren. Omdat alle deelnemers toegang hadden tot hun medische dossiers, kon het team deze lange en zeldzame repetitieve DNA-sequencingmonsters van mensen met schizofrenie vergelijken met monsters van mensen in de studie die dat niet hadden. Hierdoor konden de onderzoekers bepalen welke van deze tandemherhalingen mogelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van schizofrenie.

Met behulp van gennetwerkanalyse laten de auteurs van deze studie zien dat genen met zeldzame tandemherhalingen die bij schizofrenie worden aangetroffen, voornamelijk neuronale en synaptische signaalfuncties beïnvloeden. Bovendien zijn deze genen evolutionair sterk geconserveerd, wat wijst op belangrijke biologische functies en dus op de aanzienlijke impact die tandemduplicaties kunnen hebben.

De UCSD-onderzoekers werkten vervolgens samen met wetenschappers van het Hospital for Sick Children in Toronto om te zien of dit verhoogde niveau van zeldzame tandemvarianten ook kon worden gevonden in een andere onafhankelijk verzamelde monsterset. De bevindingen van Szatkiewicz werden gerepliceerd in het Canadese onderzoek, wat suggereert dat dit nieuw ontdekte verband tussen tandemherhalingen en schizofrenie erg sterk is.

“We denken dat dit een belangrijke studie is”, zegt senior co-auteur Ryan Yuen, PhD, senior wetenschapper aan het Hospital for Sick Children en assistent-professor moleculaire genetica aan de Universiteit van Toronto. “We zijn ervan overtuigd dat ons werk een groot licht werpt op de rol van achter elkaar terugkerende DNA-mutaties die ze spelen bij de ontwikkeling van schizofrenie.”