Hoe beïnvloeden mutaties in opkomende Omicron-varianten van SARS-CoV-2 de virale functie, menselijke immuniteit en therapeutische antilichaamherkenning?

In een recente studie gepubliceerd op bioRxiv* hebben onderzoekers onderzocht hoe mutaties in SARS-CoV-2-varianten als gevolg van ernstig acuut respiratoir syndroom de virale functie, menselijke immuniteit en therapeutische antilichaamherkenning beïnvloeden.

achtergrond

Verschillende Omicron-soorten worden momenteel wereldwijd verhandeld. Verscheidene verkregen onafhankelijk vergelijkbare / identieke aminozuursubstituties op kritieke antigene plaatsen in de spike-eiwitreceptorbindende domeinen (RBD) en N-terminale (NTD). De Omicron-variant BA.2.75 bevat verschillende aanvullende mutaties gerelateerd aan BA.2. XBB.1 is een recombinante stam afgeleid van BA.2.75 en BJ.1, die ook aanvullende modificaties heeft in vergelijking met BA.2.

Studie en resultaten

In de huidige studie onderzochten de onderzoekers het effect van mutaties in SARS-CoV-2-varianten BA.2.75, BQ.1.1 en XBB.1 op virale functionele kenmerken, humorale reacties, immuungeheugen en therapeutische antilichaamherkenning. Eerst gebruikten ze biolayer interferometry (BLI) om de bindingsaffiniteit en kinetiek van menselijk angiotensine-converterend enzym 2 (hACE2) naar variant RBD’s te beoordelen.

BLI onthulde vergelijkbare bindingsaffiniteit voor BA.5- en BQ.1.1-RBD’s, wat aangeeft dat aanvullende mutaties van BQ.1.1 geen invloed hadden op de hACE2-interactie. Het vertoonde ook een hogere bindingsaffiniteit voor BA.2.75 RBD ten opzichte van BA.2. XBB.1 RBD had vergelijkbare affiniteit met Wuhan-Hu-1 (Wu) RBD. Surface plasmon resonance (SPR) liet vergelijkbare resultaten zien voor BLI. Het team observeerde lagere en langzamere fusies in BA.1-, BA.2- en BA.5-mutanten ten opzichte van delta-elevatie.

Daarentegen bevorderden mutanten van de XBB.1-, BA.2.75.2- en BQ.1.1-varianten fusie efficiënter dan eerdere Omicron-stammen. Vervolgens onderzochten ze de geprefereerde cellulaire ingangsroute voor ontluikende varianten, aangezien eerdere studies meldden dat Omicron-varianten (BA.1, BA.2 en BA.5) bij voorkeur de door cathepsine gemedieerde endogene route gebruiken in plaats van transmembraan-gemedieerde fusie. Protease, serine 2 (TMRPSS2).

TMPRSS2-remmers blokkeerden de toegang van pseudomonas-deltavirussen tot VeroE6-TMPRSS2-cellen, met beperkte effecten op elke Omicron-variant. Aan de andere kant verhinderde de cathepsineremmer (E64d) het binnendringen van pseudovirussen BA1, BA.2 en BA.5 zonder het binnendringen van pseudovirussen Delta, BQ.1.1, XBB.1 of BA.2.75.2 te beïnvloeden. Vervolgens evalueerde het team de bindingsaffiniteit en kinetiek van S309, een monoklonaal antilichaam (mAb), met variant RBD’s met behulp van SPR.

De bindingsaffiniteit van het mAb voor variante RBD’s nam ongeveer 100-voudig af voor de Wu RBD. Bovendien vertoonde sotrovimab (een S309-derivaat) een krachtige kruisreactiviteit met de op het celoppervlak tot expressie gebrachte getande trimeren van de varianten XBB.1 en BQ.1.1. De break-evensterkte was echter variabel, met verliezen van ongeveer 6,5- en 94-voudig voor respectievelijk XBB.1 en BQ.1.1 ten opzichte van Wu.

Bovendien bevorderde sotrofimab antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit (ADCC) van cellen die BA.2-, XBB.1- of BQ.1.1-mutanten tot expressie brengen. Bovendien ontvingen K18/hACE2-muizen S309 als profylaxe 1 dag vóór SARS-CoV-2 BQ.1.1-challenge. Het mAb beschermde de dieren tegen gewichtsverlies en verminderde infectieuze virustiters en viraal RNA in de longen. Deze resultaten toonden aan dat S309 muizen kon beschermen, hoewel een verlies in het laboratorium Effectief gelijkspel tegen BQ.1.1.

Vervolgens analyseerde het team plasma verkregen na vaccinatie of superinfectie van acht groepen individuen op pseudovirale neutraliserende activiteit. Wu/BA.1- of Wu/BA.5-bivalente mRNA-vaccins induceerden hogere titers van neutraliserende antilichamen (nAb) tegen BA.1- of BA.5-pseudovirussen. Personen die bivalente vaccins kregen, vertoonden een detecteerbare neutralisatie tegen pseudovirussen met niet-overeenkomende vaccins (XBB.1, BQ.1.1 en BA.2.75.2), ongeacht de eerdere infectiestatus.

Aanvullende experimenten gaven aan dat het plasma-antilichaam een ​​kristalliseerbaar fragment veroorzaakt (F_c) effectorfuncties varieerden tussen individuen, maar waren in grote lijnen reactief tegen Omicron-varianten. De onderzoekers vergeleken geheugen-B-cellen (MBC’s) tussen vier groepen (van de acht groepen) door de frequentie van Wu-specifieke MBC’s, Omicron RBD en Wu/Omicron kruisreactie op te sommen.

Personen die waren gevaccineerd met het Wu-spike-mRNA-vaccin hadden de hoogste Wu RBD-specifieke MBC’s en de laagste reactieve MBC’s. De meeste van de geïdentificeerde MBC’s waren Wu-reactieve en Omicron RBD’s. 5 bivalent Wu/BA.5-vaccin met Omicron-penetrerende infectie had relatief weinig Omicron-specifieke RBD’s, hoewel reactieve MBC’s waren verrijkt.

Er werden meer reactieve MBC en minder Omicron RBD geïdentificeerd voor BQ.1.1 RBD, ongeacht de vaccinatie- of infectiestatus. Ten slotte merkte het team op dat het Wu/BA.1-mRNA-boostervaccin de Omicron-specifieke MBC’s niet kon stimuleren bij personen die naïef waren of met een Omicron-penetrerende infectie. Deze resultaten geven aan dat twee blootstellingen aan Omicron niet voldoende waren om de immunologische imprinting veroorzaakt door meervoudige blootstelling aan hoge Wu te overwinnen, maar dat MBC via de reactie kon worden verrijkt.

conclusies

Samenvattend heeft het onderzoeksteam aangetoond dat opkomende SARS-CoV-2 Omicron-varianten ongekende niveaus van immuunontduiking vertonen. Varianten BA.2.75.2 en BQ.1.1 hadden een hoge bindingsaffiniteit voor ACE2, terwijl XBB.1 een lagere bindingsaffiniteit had. Hoewel XBB.1 het hoogste niveau van immuunontduiking vertoonde, kan de verminderde affiniteit voor ACE2 de gestoorde proliferatie verklaren. Samen toonden de resultaten de complexe interactie aan van ACE2-affiniteit, fusie en immuunontduiking in de evolutie van SARS-CoV-2.

*Belangrijke notitie

bioRxiv publiceert voorlopige wetenschappelijke rapporten die niet door vakgenoten zijn beoordeeld en die daarom niet als doorslaggevend mogen worden beschouwd, de klinische praktijk/gezondheidsgerelateerd gedrag sturen, of als harde informatie worden behandeld.