Genmutatie van immuuncellen verhoogt het risico op de ziekte van Alzheimer

Terwijl immuuncellen door de hersenen bewegen, fungeren ze als de eerste verdedigingslinie tegen virussen, toxines en beschadigde zenuwcellen, en haasten ze zich om ze te verwijderen.

Onderzoekers van de Indiana University School of Medicine hebben onderzocht hoe deze immuuncellen in de hersenen – microglia – zijn gekoppeld aan een genetische mutatie die onlangs is ontdekt bij Alzheimerpatiënten. Ze publiceerden hun bevindingen vandaag in Science Advances.

De studie, geleid door Hand Karahan, PhD, een postdoctoraal fellow in medische en moleculaire genetica, en Jungsoo Kim, PhD, Michael Connelly hoogleraar medische en moleculaire genetica, ontdekte dat het verwijderen van het gen – genaamd ABI3 – het aantal amyloïden aanzienlijk verhoogde. plaques in de hersenen op en vermindert de hoeveelheid microglia rond de plaques.

“Deze studie kan inzicht verschaffen in het begrijpen van de belangrijkste functies van microglia die bijdragen aan ziekte en helpen bij het identificeren van nieuwe therapeutische doelen,” zei Karahan.

Karahan baseerde haar onderzoek op een menselijke genetische studie van meer dan 85.000 mensen – van wie minder dan de helft Alzheimerpatiënten waren – die de mutatie in het ABI3-gen identificeerden. De onderzoekers concludeerden dat deze mutatie het risico op het ontwikkelen van de late ziekte van Alzheimer verhoogt.

“Er is echter geen onderzoek gedaan naar de functie van het ABI3-gen in de hersenen of naar hoe dit gen de functie van microglia beïnvloedt,” zei Karahan, een feit dat leidde tot haar onderzoek.

Het team verwijderde het ABI3-gen uit een muismodel van de ziekte van Alzheimer en testte de functies van het gen in microglia in celculturen. In het muismodel zagen ze verhoogde niveaus van plaques en ontstekingen in de hersenen en tekenen van synaptische disfunctie – kenmerken die verband houden met de leer- en geheugentekorten van deze ziekte.

Bovendien zei Karahan dat het verwijderen van het gen de beweeglijkheid van microglia schaadt. Immuuncellen kunnen niet dicht bij de plaques komen om te proberen de eiwitten te verwijderen. Amyloïde plaques worden vaak aangetroffen in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Bèta-amyloïde eiwitten klonteren samen en vormen plaques die zenuwcelverbindingen vernietigen.

“Onze studie levert het eerste functionele bewijs in vivo dat verlies van ABI3-functie het risico op de ziekte van Alzheimer kan verhogen door de accumulatie van amyloïde-bèta en neuro-inflammatie te beïnvloeden,” zei Karahan.

Carahan bouwde de afgelopen jaren voort op haar onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. In 2019 ontving Carahan de Sarah Roch Memorial Fellowship in Alzheimer’s Research, opgericht door het Alzheimer’s Research Center in Indiana en gefinancierd door een genereuze donatie van James en Nancy Carpenter en een vergelijkbare bijdrage van het Stark Institute for Neuroscience Research, waar Carhan haar Onderzoek.

Carahan en Kim ontvingen drie afzonderlijke subsidies om dit onderzoek te ondersteunen van het National Institute on Aging, de National Institutes of Health (NIH) tak van onderzoek naar de ziekte van Alzheimer, resulterend in $ 7,8 miljoen in de komende vijf jaar.

“Een van de subsidies zal de creatie van een muismodel financieren waarmee we het ABI3-gen in elk type cel in het lichaam kunnen verwijderen, zoals hersenmicroglia en perifere immuuncellen,” zei Kim. “Zodra dit nieuwe model is gevalideerd, zullen we het beschikbaar stellen aan anderen in de onderzoeksgemeenschap om dit model in hun eigen onderzoek te gebruiken.”

Andere subsidies zullen aanvullende muis- en celmodellen financieren voor het team om verder te onderzoeken hoe het ABI3-gen in microglia de pathologie van de ziekte van Alzheimer beïnvloedt en om de nieuwste technologie te financieren, waaronder beeldvorming van de hersenen met behulp van Gebruik van BioSpec 9.4T PET-MRI MRI-scanner, gevestigd in de Roberts Translational Imaging Facility van het Stark Institute for Neuroscience Research.

Karahan en Kim zeiden dat elk van deze projecten een einddoel heeft: het identificeren van medicijndoelen voor de behandeling van ziekten. Het team zal samenwerken met de IU School of Medicine-Purdue TaRget Center om de behandeling van de ziekte van Alzheimer (TREAT-AD) te versnellen.

Verwijzing: Carahan H, Smith DC, Kim B, et al. Deletie van de Abi3-genlocus verergert de neuropathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer in een muizenmodel van Aβ-amyloïdose. science fiction advocaat. 7 (45): eabe3954. twee: 10.1126 / sciadv.abe3954

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanuit het volgende: Materialen. Opmerking: het artikel is mogelijk aangepast qua lengte en inhoud. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de genoemde bron.