Bimodale versus trimodale therapie bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker

TM Gerichte Oncologie: Welke behandelingsopties zou u kunnen overwegen voor deze patiënt met grote, hormoonnaïeve gemetastaseerde prostaatkanker?

Roos: Gebaseerd op NCCN [National Comprehensive Cancer Network] Richtlijnen voor prostaatkanker, combinatietherapie voor M1-ziekte heeft de voorkeur.¹ Dus, ADT [androgen deprivation therapy]naast Abirateron [Zytiga]ADT plus apalutamide [Erleada]ADT plus enzalutamide [Xtandi]of ADT plus chemotherapie, allemaal aanbevelingen van categorie 1.

Nu wordt ADT alleen niet ondersteund door bewijs van categorie 1. [worse] Behandeling in plaats van ADT plus een androgeen-asremmer of als aanvulling op chemotherapie, en is daarom categorie 2A aanbeveling. Recent gepubliceerde resultaten die niet in de richtlijnen zijn opgenomen, waren afkomstig uit de PEACE1-studie [NCT01957436] En de ervaring van ARASENS [NCT02799602]en beiden hadden ADT naast chemotherapie naast darlutamide [Nubeqa]androgeen receptor [AR] blokker of abirateron.

Waarom hebben de NCCN-richtlijnen een Klasse 1-aanbeveling voor deze opties?

Zowel ADT plus 6 chemotherapiecycli als ADT alleen waren in de CHAARTED-studie [NCT00309985] DE STAMPEDE PROEF [NCT00268476] die de strategie op de proef stelde. Er is een uitgebreide overleving [OS] Profiteer als nieuw gediagnosticeerde hormoongevoelige prostaatkanker, en u biedt de heer 6 cycli van Docetaxel [Taxotere] Plus alleen ADT of ADT, en ze verlengen hun overleving met ongeveer een jaar of zo.

Wat als we chemotherapie zouden kunnen vermijden en bimodale therapie zouden kunnen doen met ADT plus een oraal middel zoals abirateron, dat het CYP17A1-enzym blokkeert en dus exogene androgenen uit de bijnier of uit de tumor zelf blokkeert? Het is gedaan in LATITUDE [NCT01715285] en proeven met STAMPEDE die opnieuw een voordeel van OS gedurende 1 jaar lieten zien in vergelijking met alleen ADT.

Er zijn onderzoeken geweest die de toevoeging van een AR-blokker met drievoudige werkingsmechanismen hebben onderzocht, zoals apalutamide of enzalutamide. Dit blok is gebonden aan de receptor, translocatie naar de kern en androgeen-responsieve gentranscriptie. Wanneer deze functies worden toegevoegd, zien we ook in die groepen een voordeel voor het besturingssysteem, wat opnieuw leidt tot een langere overleving in vergelijking met alleen ADT.

De meest recente gegevens zijn afkomstig van de PEACE1- en ARASENS-gegevens, die drievoudige werkingsmechanismen gebruiken met AR-blokkers, ADT en chemotherapie. Er was, in het bijzonder bij ziekte van grotere omvang, een OS-voordeel bij trimodale behandeling.² PEACE1-studiegegevens zijn vrijgegeven in Lancet In april 2022.³ ARASENS-studiegegevens zijn gepubliceerd in: New England Journal of Medicine In maart 2022.⁴

Welke gegevens ondersteunen het gebruik van bimodale therapie versus alleen ADT?

TITAN-studie [NCT02489318] Hij had een bimodale therapeutische keuze van apalutamide en ADT versus ADT alleen. [The data were] Geplaatst in New England Journal of Medicine Een paar jaar geleden,⁵ En daarna is er ook een update geplaatst.⁶ De TITAN-ervaring is een voorbeeld van: [the type of therapy] We zeggen dat de meeste van uw patiënten dienst moeten hebben. Het was een fase III-studie voor alle nieuwkomers met 1.052 patiënten. ze waren [randomly assigned] Om oraal apalutamide te krijgen, een AR-blokker naast ADT versus ADT alleen.

Mediane follow-up was ongeveer 40 maanden [at last reporting]. Als de patiënt een combinatietherapie van apalutamide plus ADT kreeg, had hij een betere OS. Deze ervaring werd voor het eerst gemeld in ongeveer twee jaar. Nadat ze meldden dat, omdat apalutamide mensen ongeveer 30% langer liet leven, ze overschakelden, veel mensen stapten over om een ​​bimodale behandeling met apalutamide te krijgen als ze alleen de placebo gebruikten. Daarom hebben ze de placebogroep aangepast voor de mensen die overstaken. [The reduction in risk of death with the bimodal therapy] Het was 30% of 35%. Na correctie voor cross-over was de vermindering van het risico op overlijden 48%. [HR, 0.52; 95% CI, 0.42-0.64; P < .0001]. Dus bimodale therapie is veel beter dan alleen ADT als je je aanpast aan kruispunten.

Als ze goed naar de kwaliteit van leven van deze patiënten keken, was de kwaliteit van leven vergelijkbaar met FACT-P. [Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate], een door de patiënt gerapporteerde uitkomst, bij de groepen die placebo of bimodale therapie kregen. Sterker nog, als je een langere overlevingstijd nadert, heeft bilaterale therapie de voorkeur. Aan alle secundaire eindpunten werd ook voldaan na het primaire eindpunt van het besturingssysteem. Er was een lage toxiciteit, vooral bij correctie voor hoe lang ze aan de behandeling besteedden. De breuken en valpartijen leken erg op elkaar. Mensen die apalutamide hebben gekregen, zijn [a higher rate of] Huiduitslag van mensen met alleen ADT.^5,6

Wat als baseline ECOG [status] Het was een beetje hoger, 1 in plaats van 0? Wat als ze ouder zijn en ouder dan 75 jaar? Zullen ze er baat bij hebben? Boskaarten zijn subgroepanalyses, die beperkt zijn omdat het subgroepanalyses zijn. De bimodale behandeling heeft echter significant de voorkeur boven ADT en placebo in vrijwel elke subgroepanalyse, behalve voor patiënten die eerder docetaxel hadden gekregen, wat zelf een soort bimodale behandeling is, en we zien deze OS niet. ten goede komen. Ze hebben sommigen zien overleven zonder vooruitgang [PFS] Voordeel, maar geen OS-voordeel, voor die subgroep van patiënten. Maar bilaterale behandeling had voordeel in alle andere subgroepen. Het heeft dus de voorkeur. OS is toegenomen en de risicoratio na aanpassingen was ongeveer 0,5 – een tweevoudige verbetering, die over de categorieën heen was, zelfs voor patiënten ouder dan 75 jaar.⁶ [In summary]ADT plus apalutamide heeft het voordeel van OS in alle subgroepen en wordt goed verdragen.

Welke gegevens ondersteunen het gebruik van trimodale versus bimodale therapie bij een dergelijke patiënt?

Het is belangrijk om te praten over de proeven van PEACE1 en ARASENS. Hoe zien de gegevens eruit voor deze trimodale behandeling? PEACE1 probeerde veel dingen te beantwoorden in een internationale proef. Hij had een experimenteel ontwerp waarbij ze ongeveer 1.000 patiënten probeerden te krijgen [on] Formules voor uitgezaaide de novo hormoongevoelige prostaatkanker.

Ze probeerden te zeggen wat het beste was: alleen ADT, ADT plus bestraling voor de primaire tumor, ADT plus abirateron, ADT plus abirateron plus bestraling, allemaal met of zonder docetaxel. De Lancet Het artikel was gericht op de ADT plus docetaxel-alleen-arm versus de trimodale behandelarm [ADT, docetaxel, abiraterone]. Ze ontdekten dat het besturingssysteem met: [ADT, abiraterone, docetaxel] ADT was gewoon beter dan standaardzorg alleen of met docetaxel. Dus de behandeling was trimodale versus bimodale therapie.³

Ze hebben enkele verbeteringen gezien in het zorgniveau van de proefpersonen die docetaxel gebruiken. Verbetering met drievoudige therapie met abirateron was alleen bij patiënten met een hoog volume. Dus als er een ziekte met een hoog volume is, zoals de patiënt die we presenteerden met levermetastasen, en je geeft ze de trimodale behandeling, is er een verbetering in hun OS [HR, 0.72; 95.1% CI, 0.55-0.95; P = .019], wat statistisch en klinisch significant is. Het verlengt hun leven met ongeveer 1,5 jaar.³

Nu, als ze bij presentatie een laag-volume ziekte hebben – minder dan 5 metastasen bijvoorbeeld – als je ze vergelijkt met het krijgen van docetaxel plus ADT versus docetaxel, ADT, plus abirateron, is er geen voordeel [HR, 0.83; 95.1% CI, 0.50-1.39; P = .66]. Wat de PEACE1-gegevens laten zien, is dat trimodale therapie waarschijnlijk beter kan worden geboekt voor uw de novo hoogvolume gemetastaseerde ziekte.³ Bimodale therapie uit de TITAN-studie is voor uw systemische ziekte die gemetastaseerd is, met een laag volume of een hoog volume, waar er voordeel is.

Is de respons bij kleine ziektes te wijten aan toxiciteit?

Wat ik in de gegevens heb gezien, is dat meer niet altijd beter is. Ik denk niet dat de toxiciteiten veel erger waren. Toen we abiraterone aan docetaxel plus ADT toevoegden, zagen we geen bestand Veel toxiciteiten. was meestal [grade 3 to 5] Hypertensie, die 21% was in de tripletgroep versus 13% in de groep met alleen docetaxel plus ADT, en mogelijk iets meer levertoxiciteit bij 6% versus 1%. De meeste andere bijwerkingen waren van een lagere graad en waren beheersbaar.3 Dus ik denk dat je, net als bij de TITAN-resultaten, een geweldige respons krijgt met bimodale therapie die veel beter presteert dan alleen ADT. De vraag is hoeveel je krijgt als je chemotherapie toevoegt. Ik weet dat het niet precies is hoe de experimenten zijn ontworpen, maar hoeveel beter [efficacy] Krijgt u chemotherapie of hoeveel heeft u trimodaal nodig?

[In the TITAN study]houtkap geeft de voorkeur aan de apalutamide plus ADT bimodale combinatie voor ziekten met een laag volume [more than high-volume disease]. Dus meer is meestal beter, maar niet altijd beter. Bimodale therapie heeft goed werk geleverd met een laag volume ziekte. Ik denk dat je marginaal voordeel kunt halen uit trimodale therapie. Dus de vraag is, ziet u een voordeel voor het besturingssysteem door Abiraterone toe te voegen? Hier is het mislukt. Mijn interpretatie van deze en TITAN en andere gegevens is volledig dat we voor laag-volume ziekten discussies hebben met onze patiënten over bimodale therapie. Maar wat is deze bimodale therapie? Is het een AR-remmer zoals apalutamide? Is het abirateron, en? [androgen] Een syntheseremmer, of doen we 6 cycli docetaxel en kijken?

Maakt een laag-volume ziekte met een hoge Gleason-score een verschil bij trimmodale therapie?

Er zullen nuances in de ledematen zijn. Dus als je ingaat op de ARASENS-ervaring, wat we zeiden, is dat we definities van ziekten met een hoog en laag volume nooit als starre definities moeten beschouwen. Er was een CHAARTED-definitie van ziekte met hoog of laag volume en er was een LATITUDE-definitie van ziekte met hoog en laag risico in de gemetastaseerde setting. Hoe berekenen we de score? Als ik een patiënt zie met een technisch laag volume ziekte omdat ze 10 metastasen hebben allemaal in het bekken, maar een Gleason-score is 5 + 4 = 9, dan maak ik me zorgen over die patiënt. Als ik eraan toevoeg dat de patiënt 55 is, moet ik dan vastlopen bij het idee dat hij technisch gezien, volgens de gecharterde definitie, lijdt aan een kleine ziekte?

Ik denk dat er patiënten zijn [for whom], ondanks hun verminderde ‘verboden’ grootte, weten we dat ze een agressieve ziekte hebben; We weten dat een persoon het goed zal doen, maar een levensbeperkende situatie zou zeker prostaatkanker zijn. Zou trimmodale therapie geschikt voor hen kunnen zijn? Wanneer was het proces tegen Arrasnes? [data were] De publicatie, die drievoudige therapie was met darlutamide, ADT en docetaxel, maakte geen gebruik van deze beperking voor ziekte met een hoog of laag volume.⁴ In wezen zeiden ze: “We willen patiënten met uitgezaaide prostaatkanker die gevoelig zijn voor hormonen en kandidaten zijn voor chemotherapie.”

Vervolgens rekruteerden oncologen en anderen selectief patiënten.

Dus de meeste van deze patiënten hadden ofwel een grote ziekte of waren hooggradige patiënten met een laag ziektevolume en waren verder gezond. Men wist dat hij problemen zou krijgen. Dit zijn de patiënten op wie je normaal gesproken de gootsteen zou gooien. ze waren [randomly assigned] Naar de “aanrecht” drievoudige therapie versus bimodale therapie.

In dit geval was de bilaterale behandeling docetaxel plus ADT versus de trimodale behandeling waarbij darulutamide werd toegevoegd. De trimodale benadering had zowel ten tijde van castratieresistente ziekte als OS een voordeel. Er zijn enkele patiënten met een hooggradige maar laaggradige ziekte. Je weet dat de ziekte agressief is en een slechte acteur zal zijn, dus misschien wil je een drievoudige therapie doen. De kwaliteit van leven lijkt goed te zijn, zelfs met trimodale behandeling en toxiciteiten zijn acceptabel.

_{de recensent:}

_{1. NCCN. Richtlijnen voor klinische praktijk in de oncologie. Prostaatkanker versie 4.2022. Geraadpleegd op 6 september 2022. https://bit.ly/3qcTto2}

_{2. Ong S, O’Brien J, Medhurst E, Lawrentschuk N, Murphy D, Azad A. Huidige therapeutische opties voor nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker – een verhalende review. Vertaling van Androl Urol. 2021; 10 (10): 3918-3930. doi: 10.21037/tau-20-1118}

_{3. Fizzazi K, Foulon S, Carles J et al.; Vredesinquisiteurs-1. Abirateron plus prednison werd toegevoegd aan de behandeling van androgeendeprivatie en docetaxel bij de novo gemetastaseerde castratiegevoelige prostaatkanker (PEACE-1): een multicenter, open-label, gerandomiseerde, fase 3-studie met een 2×2 factoriële opzet. Lancet. 2022; 399 (10336): 1695-1707. doi: 10.1016/S0140-6736 (22) 00367-1}

_{4. Smith MR, Hussain M, Saad F, et al; Arrasnes proef onderzoekers. Darlutamide en overleving bij uitgezaaide hormoongevoelige prostaatkanker. In Angel J Med. 2022; 386 (12): 1132-1142. doi: 10.1056/NEJMoa2119115}

_{5. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al; TITAN-onderzoekers. Apalutamide voor uitgezaaide en castratiegevoelige prostaatkanker. In Angel J Med. 2019; 381 (1): 13-24. doi: 10.1056/NEJMoa1903307}

_{6. Chi-kun, Choudhury S, Bjartil A, et al. Apalutamide bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker die gevoelig zijn voor castratie: een definitieve overlevingsanalyse van de gerandomiseerde, dubbelblinde fase III TITAN-studie. J Schoon Onkotot. 2021; 39 (20): 2294-2303. doi: 10.1200/JCO.20.03488}