Neurale substraten voor hoestbeheersing tijdens hoesten

De huidige studie was de eerste die de hersenactiviteit tijdens hoesten in beeld bracht met behulp van een beperkingsvrij PET-systeem waarmee positronsignalen per seconde kunnen worden verzameld, terwijl hoofdbewegingen elke 4 milliseconden worden gecorrigeerd. Gedurende dit onderzoek werd de activatie van het cerebellum benadrukt tijdens hoesten, ongeacht vrijwillige en geïnduceerde omstandigheden, terwijl hersenactiviteit in de hersenschors werd gevonden onder beperktere omstandigheden. In feite worden gebieden die hoesten activeren, zoals de cingulaire cortex, de achterste centrale gyrus, de linker insulaire cortex en het linker diencephalon, onderdrukt. In deze studie gebruikten we wijnsteenzuur om hoest op te wekken. Zoals eerder gezegd⁷Er waren significante verschillen in de drang om te hoesten en de frequentie van hoesten tijdens de hoestopwekkende stimulus vergeleken met placebo. Hoewel de deelnemers volledig blind waren voor de toediening van wijnsteenzuur, voelden sommige proefpersonen een sterke drang om te hoesten, zelfs als ze een zoutoplossing kregen.

Met behulp van de huidige correctiemethode voor hoofdbewegingen ontdekten we dat de hersenactiviteit tijdens de hoestaak veel meer gelokaliseerd was dan eerder werd gerapporteerd, zoals we vóór dit onderzoek hadden aangenomen. Er wordt gedacht dat de hersenactiviteit tijdens hoesten top-down wordt geregeld vanuit hogere hersengebieden via een netwerk dat wordt gestimuleerd door input van de hersenstam.^8,9,11. Als we de hersenactiviteit in rust en tijdens andere taken vergelijken, bleef significante hersenactivatie tijdens VC voornamelijk beperkt tot het cerebellum dat zich uitstrekte tot aan de pons. Tijdens IC werd daarentegen significante activering gevonden in het diencephalon van de hersenstam, inclusief de hypothalamus en het cerebellum (Tabel 1, Figuur 2B). Deze resultaten suggereren dat het cerebellum een ​​sleutelrol speelt bij de hoestregulatie.

Het cerebellum is betrokken bij het coördineren van de timing van linguale en orale motorische bewegingen tijdens het slikken¹⁸. Er is gerapporteerd dat het stimuleren van het cerebellum met rTMS gebieden van de hersenschors activeert die betrokken zijn bij slikbewegingen. Een onderzoek naar hoestgedrag bij katten na cerebellectomie concludeerde niet dat het cerebellum nauw verband houdt met hoesten, waarbij de spieractiviteit tijdens het hoesten onmiddellijk na cerebellectomie toeneemt en de spieractiviteit tijdens hoesten willekeurig in de loop van de tijd varieert.¹⁹. In het huidige onderzoek werd na correctie voor hoofdbewegingen nog steeds activiteit van het cerebellum waargenomen, wat erop wijst dat het cerebellum op dezelfde manier kan bijdragen aan de coördinatie en planning van hoestbewegingen als tijdens het eten en slikken.

Het onderdrukken van een hoest is een bewegingsremmende beweging. Er is gerapporteerd dat hoestonderdrukking de dorsale mediale prefrontale cortex, de middelste cingulaire cortex, de aanvullende motorcortex, de rechter laterale inferieure frontale gyrus, de caudate nucleus en de rechter insulaire cortex activeert.^9,11,20Wat duidt op de aanwezigheid van een hoestremmend netwerk. Binnen dit netwerk worden de voorste cingulaire cortex, insula en middenhersenen ook geactiveerd door pijnlijke stimuli, wat erop wijst dat er een verband bestaat met hoestonderdrukking.^21,22,23. Er is gemeld dat pijnsensatie en hoest vergelijkbare perifere en centrale mechanismen vertonen^24,25,2627. In feite waren de regio's die in dit onderzoek geassocieerd zijn met hoestonderdrukking vergelijkbaar met de hierboven beschreven regio's. Bovendien vonden we een reactie die consistenter was met eerdere onderzoeken nadat we de hoestintensiteit in de analyse hadden opgenomen. Zoals verondersteld kan hersenactivatie in de caudate nucleus, het operculum en de infratentoriale hersengebieden (cerebellum tot medulla oblongata) optreden als gevolg van een sterkere perceptie van de hoestimpuls. Het feit dat cerebellaire activatie nog steeds wordt waargenomen tijdens hoestonderdrukking suggereert dat cerebellaire controle belangrijk kan zijn bij het onderdrukken van hoestvorming.

De hoestreflex wordt gemedieerd door vagale afferenten uit de bovenste luchtwegen en de tracheobronchiale boom^28,29,30. In het huidige onderzoek werd de hersenstam geactiveerd in de IC versus VC en SC versus rustomstandigheden wanneer de drang om te hoesten werd gecombineerd (Figuur 1, Tabel 1). Er wordt aangenomen dat zowel de VC als de hoestreflex de hersenstam beïnvloeden. In het bijzonder reageert de medulla oblongata op hoestinductie en vertoont verschillende activeringen, afhankelijk van het type hoest^9,12. Dit kan erop wijzen dat de hersenstam in het huidige onderzoek niet sterk betrokken is bij vrijwillig (meer precies: “spontaan”) hoesten. Er wordt aangenomen dat bij de sensorische verwerking van hoest routes naar de solitaire kern en de paratrigeminale kern van de medulla oblongata betrokken zijn.^30,31,32,33. In deze studie vond activering van de hersenstam tijdens hoestinductie plaats in de hersenstam die boven de solitaire kern, de dorsale kern van de nervus vagus en de hypoglossale kern in de medulla oblongata lag tijdens hoestinductie. De eenzame kern produceert Aδ-vezels die worden verdeeld in de luchtpijp en het strottenhoofd^30,34. Daarentegen is de paratrigeminale kern, die overeenkomt met C-vezels verdeeld in nociceptoren in de long,³⁵, was niet significant geactiveerd. Daarom kan stimulatie op farynxniveau door hoestmedicijnen effectief hoesten veroorzaken.

In onze dagelijkse klinische praktijk moedigen we dysfagiepatiënten aan om vrijwillig hoesten te bevorderen en zo nu en dan CiTA te gebruiken om hoesten op te wekken. We vergeleken de hersenactiviteit tijdens hoesten veroorzaakt door het CiTA-protocol met vrijwillig of onderdrukt hoesten om de sensorische (IC> VC) en motorische (IC> SC) componenten van hoest te onderzoeken. Bij IC vergeleken met SC vertoonde de motorische component reacties in het cerebellum, behalve in de vermis. De huidige analyses suggereren dat de cerebellaire vermis gerelateerd kan zijn aan de sensorische controlecomponent (Tabel 2, Figuren 3, 5), terwijl de laterale gebieden van de cerebellaire hemisferen belangrijk kunnen zijn in de motorische controlecomponent (Tabel 2, Figuren 3). , 5). Hersenreacties in de pons en de hersenhelften van de kleine hersenen kunnen verband houden met het hoestgedrag zelf, onafhankelijk van het interne verlangen om te hoesten (figuren 4B, 5). Er is gerapporteerd dat zowel motorische als sensorische componenten die verband houden met hoesten afkomstig zijn van netwerken waarbij grootschalige hersenactiviteit betrokken is⁹. De actieve gebieden in beide componenten in dit onderzoek waren kleiner dan het eerder gerapporteerde bereik. Een dierexperiment bij ratten toonde aan dat hoest-inducerende stimuli de route tussen de hersenstam en de subthalamische kern activeren, en dat de input van nociceptieve stimuli naar de hersenstam onder afnemende controle staat van centrale oorsprong. De huidige resultaten benadrukken de activiteit van de voorhersenen, de thalamus en de hersenstam als basis van de sensorische component. Zoals elders wordt gesuggereerd, is het waarschijnlijk dat input van opgewekte stimuli wordt waargenomen in het diencephalon en de hersenstam, terwijl de basale voorhersenen en de thalamus betrokken zijn bij het aanbrengen van wijzigingen in de sensorische input.³⁶. Er is gemeld dat het voorhersennetwerk minder actief was tijdens hoestonderdrukking bij patiënten met chronische hoest (continue natuurlijke inductie van hoest), terwijl het actiever was bij gezonde proefpersonen.²⁰. De huidige respons bij gezonde proefpersonen kwam overeen met deze waarneming. Op basis van eerdere literatuur hebben we ook vergelijkingen uitgevoerd tussen taken met CiTA en taken zonder CiTA om het effect van wijnsteenzuur in de context van hoest te onderzoeken. Deze vergelijking toonde significante hersenactivatie aan in het putamen, de thalamus, het operculum, de pons en het cerebellum (Figuur 5, Tabel 3), wat suggereert dat CiTA een effectief hulpmiddel kan zijn om het sensorische en cognitieve controlesysteem te activeren. Met de integratie van de drang om te hoesten werden bredere gebieden van de hersenschors opgenomen als gebieden met significante activering in de CiTA-geassocieerde aandoening, misschien omdat de dorsolaterale prefrontale cortex responsief werd toen de hoestimpulscomponent werd toegevoegd. In het huidige onderzoek werd het hoestmiddel continu toegediend in korte suspensies (10 s) gedurende een totaal van 40 s om een ​​voldoende aantal hoestbuien op te wekken en tegelijkertijd ademhalingsbelasting te vermijden. In voorbereidende experimenten werd vaak stress waargenomen als gevolg van getijdenademhaling. Daarom kunnen de resultaten anders zijn geweest als getijdenademhaling van het hoestmiddel was geïntroduceerd.

De beperkingen van deze studie zijn als volgt. De huidige hoesttaken laten geen duidelijke scheiding toe van hoestcomponenten in termen van CZS-mechanismen. Hoewel de VC en IC respectievelijk motorisch en sensorisch dominant kunnen zijn, kan de aanwezigheid van hoestimpulsen en -reflexen niet volledig worden uitgesloten. De proefpersonen kregen de opdracht om tijdens het hoesten op een ligstoel te zitten, maar hun hoofd niet tegen de binnenwand van het portaal te slaan. Dit geeft aan dat de hoest in de huidige situatie anders is dan de hoest in de werkelijke situatie. Hoewel we 10% wijnsteenzuur gebruikten, vergelijkbaar met de concentratie die aan het bed werd gebruikt, was de inhoud niet voor elke deelnemer geoptimaliseerd. Daarom varieert het aantal en de omvang van de hoest afhankelijk van zijn reactie. Het kan nodig zijn om de concentratie van de toegediende hoestonderdrukkers aan te passen op basis van de richtlijnen van de European Respiratory Society (ERS). Bovendien kan de toestand van het ademhalingssysteem tijdens hoesten een potentiële verstorende factor zijn, aangezien het ademhalingsritme de emoties en cognitie in de hersenfysiologie kan beïnvloeden.³⁷. Dit kan een veel voorkomende zwarte doos zijn in onderzoeken naar hersenkartering. De huidige studie was verkennend van aard en beschouwde het hele brein, inclusief de hersenstam, als onderdeel van het onderzoeksgebied; Dienovereenkomstig werden de signaalintensiteit en amplitude bepaald zonder correctie voor meerdere vergelijkingen. Bovendien is deze analyse van het hele brein niet ideaal voor het onderzoeken van specifieke activeringsgebieden binnen de hersenstam, omdat positronemissietomografie (PET) een lagere ruimtelijke resolutie heeft dan fMRI.

Concluderend speelt het cerebellum een ​​rol bij de hoestregulatie, niet alleen door motorische coördinatie, maar ook door cognitieve controle van hoest. De hersenstam is vooral betrokken bij de verwerking van hoest (Figuur 5). We bespreken onze toekomstvisie. De huidige studie heeft het onderliggende mechanisme van CiTA gedeeltelijk opgehelderd, waardoor artsen kunnen voorspellen of het effectief zal zijn voordat ze het proberen bij patiënten met hersenlaesies die schade hebben geleden aan gebieden die verband houden met hoestbeheersing. Om dit te bevestigen verdient de huidige studie het om uitgebreid te worden naar een toekomstige studie bij dysfagiepatiënten.